重案组刑警吴英雄（赵又廷 饰）在拯救客机后记得一次过年，我大爸在门上贴福字，我弟看着好奇问为什么倒着贴，我大爸说"倒着贴就是福到的意思"，于是他拿起一张一元钱的纸币，也倒着往门上贴，结果我大爸很生气的看到他，我弟说"这样子就是钱到的意思多嘛"，我大爸回一句"瓜娃子，你这是倒贴钱"。成为警界明星，出演各种警队宣传片风光无两。是日，海港城陷入突然危机，高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆炸，吴英雄在追索嫌凶过程中与东区分局刑事侦查组刑警陈真（林更新 饰）结为搭档，又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫（黄渤 饰）。原来，一号为“夜行者”的神秘组织绑架了徐达夫等通缉犯的家属，逼迫他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路炸毁，使海港城变为孤城，以释放生化病毒，执行毁灭城市的“枯草计划”。吴英雄和陈真为解救徐达夫妻子杜小晴（关颖 饰）并阻止枯草计划，与鉴识官蓝西英（张钧甯 饰）、黑鹰队成员黄世楷（修杰楷 饰）等人向夜行者发起挑战。